小鼠实验证实抗雌激素药物可以增加和激活ER阴性肿瘤内的CTL

在研究中，对以去除体内雌激素为目的切除卵巢的小鼠和拥有卵巢的小鼠皮下接种雌激素非敏感性癌细胞4T1（TNBC模型）和CT26（结肠癌模型）后，观察了各肿瘤的生长。另外，通过对卵巢切除小鼠单独给予雌激素，观察雌激素对雌激素非敏感性肿瘤生长的影响。

另外，对体内没有T淋巴细胞的老鼠也进行了同样的实验，验证了雌激素是否通过T淋巴细胞影响雌激素非敏感性肿瘤的生长。然后，给皮下接种了雌激素非感受性癌细胞的小鼠注射抗雌激素药物（full best lant tamoxifine anastrozol），使到目前为止观察到的雌激素的雌激素非感受性研究了对性肿瘤生长的影响是否可以无效化，并分析了该肿瘤内免疫细胞浸润的变化。分析结果表明，在使用抗雌激素药物的小鼠的肿瘤内，CTL始终处于增加和激活状态，因此实验人员在试管内将雌激素添加到从人外周血和小鼠脾脏采集的CTL中。通过添加抗雌激素药物，进一步验证了雌激素对CTL的直接影响。

有报告指出，肿瘤浸润CTL的存在对于免疫检查点抑制剂的治疗效果非常重要。因此，对皮下接种了雌激素非敏感性癌细胞的小鼠尝试了抗雌激素药和免疫检查点抑制剂的联合疗法。

雌激素可抑制CTL产生IL-2，抗雌激素药物可解除抑制

与保留卵巢的小鼠相比，给切除卵巢的小鼠接种雌激素非敏感性癌细胞（ER阴性癌细胞）后，肿瘤的增大得到了显著抑制。另一方面，给切除卵巢的小鼠接种肿瘤后注射雌激素，促进了肿瘤增殖。另外，这些观察结果在使用T淋巴细胞缺失的小鼠时没有发现，这表明雌激素作用于T淋巴细胞可以促进雌激素非敏感性肿瘤的生长。

此外，给接种了雌激素非敏感性癌细胞的小鼠注射抗雌激素药物，抑制了肿瘤增殖，对肿瘤浸润免疫细胞进行分析发现，激活CTL大幅增加。另外，通过对人外周血和老鼠脾脏中的CTL进行实验，发现雌激素直接抑制CTL的增殖和激活，而抗雌激素药物的添加可以解除这种抑制。作为该机制，雌激素可能减少了CTL的白细胞介素（IL）-2的产生，从而抑制了自身分泌激活路径。

抗雌激素药物+ ICI对小鼠的抗肿瘤效果

由于使用抗雌激素药物可以增加肿瘤浸润激活CTL，最后，对接种了雌激素非敏感性癌细胞的小鼠使用抗雌激素药物和免疫检查点抑制剂的联合疗法。结果，诱导出了显著的抗肿瘤效果。

期待抗雌激素药物的药物定位

这次的研究表明，雌激素通过抑制CTL产生IL-2来抑制CTL自身的活性化，而抗雌激素药物可以解除这种抑制，并且，追加使用抗雌激素药物可以提高免疫检查可以显著改善和抑制剂的效果。

研究小组表示：“通过在现有治疗（免疫检查点抑制剂和抗癌剂）中追加使用抗雌激素药物作为肿瘤微环境改善剂，有可能改善抗肿瘤效果。今后进行临床研究等，有望确立扩大抗雌激素药物临床适应症的药物定位战略。”

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