全基因组分析发现XPF基因内含子区序列异常

研究小组，临床性地色素性干皮症XP怀疑实施了「准分子体解析」，不过，关于疾病原因不明的日本人病例，活用「全基因组解析」，致力于成为那个疾病原因的基因异常的特定。另外，在获取序列信息的同时，使用患者来源的细胞实施了DNA修复活性检查。

结果发现，在“外显子分析”中无法检测到的XPF基因的内含子区域的序列异常导致了疾病的发病。在转录信使RNA的过程中，只抽出制作蛋白质所需的信息--外显子区域，进行去除内含子区域的剪接处理，但此次发现的具有基因异常的患者，由于XPF基因的剪接不能正常进行，所以不能制作XPF蛋白由于消除紫外线造成的DNA损伤的核苷酸去除修复机制不起作用，因此发现XP发病。

ASO抑制错误的剪接，恢复DNA修复活性

其次，研究小组认为，通过在患者的细胞内进行正常的剪接反应，XP的病情缓和和治疗成为可能。此次确认的异常是由于进行剪接反应的因子与XPF基因mRNA内含子区域内的错误序列结合而发生的。通过抑制剪接因子结合到错误的序列，可以在正常位置引起剪接反应。因此，研究了利用与mRNA结合的短核酸（反义寡核苷酸：ASO）。我们认为ASO与患者特异性内含子内的mRNA序列结合，是否可以防止错误的剪接发生。实验结果证实，在ASO作用的患者来源细胞中，在正确的位置发生剪接，产生XPF蛋白，并且DNA修复活性也恢复。这一结果表明，ASO将成为本次XP病例有效治疗药物的候选。

通过ASO阻断引起疾病的mRNA上的异常序列，恢复蛋白质表达和细胞功能（如DNA修复活性）的方法也可应用于其他各种疾病。

在ASO中同时实现mRNA序列块、原因序列确定和治疗药物候选的选择的可能性

在全基因组分析中，除了成为疾病原因的基因异常之外，还检测出很多序列上的差异，因此需要从中确定真正的疾病原因，但实际上这是一项非常辛苦的工作。特别是像这次这样的未被翻译成蛋白质的内含子区域的异常，很难判断其是否真的是疾病的原因。近年来，采用利用AI的解析技术等进行了各种各样的尝试，但是内含子领域的疾病原因的确定却很难进展。

这次，研究小组实施的ASO的异常mRNA序列的阻断法，只有在阻断了真正的疾病原因变异的情况下才能看到蛋白质表达和细胞功能的恢复，因此使用该方法，可以确定成为疾病原因的序列异常（阻断的序列是疾病原因）同时可以实现治疗药候补的选出（用于区块的ASO直接成为医药品的候补）。研究小组表示：“另外，本法不仅适用于XP，也可以应用于所有的遗传性疾病。将来，有望发展为各种稀有疾病的定制医疗的技术。”

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