有MUC6基因变异的胃癌表现出治疗抵抗性，但与胃癌发生的关系不明

东京大学4月11日发表研究结果表明，作为粘液之一的MUC6的丧失直接导致胃癌的发生。

这项研究是由该大学医学部附属医院消化器官内科的新井绚也医师、早河翼讲师、藤城光弘教授与产业技术综合研究所细胞分子工学研究部门多细胞系统控制研究小组的主任塔矢浩章等人组成的研究小组进行的。研究成果刊登在《Gastroenterology》上。

由于幽门螺杆菌除菌疗法的普及和感染率的降低，胃癌患者的数量出现了缓慢的减少，但因胃癌死亡的人数仍然占据癌症死亡总人数的前几位。因为不能进行手术的晚期胃癌对现有的药物疗法表现出抵抗性的情况有很多，因此有待于新的致癌途径的鉴定以及新的治疗目标的探索。

近年来，根据胃癌的全基因组分析结果报告显示，胃癌的10%左右存在MUC6基因变异。迄今为止，有报道称具有MUC6基因变异的胃癌容易表现出治疗抵抗性，预后不良，但其与胃癌发生的关系尚不明确。

确定MAPK通路活性化，MEK抑制剂使小鼠肿瘤明显缩小

研究小组此次独自制作了使MUC6基因缺损、无效化的MUC6KO小鼠，在世界上首次发现MUC6的丧失直接引起胃癌的发生，提出了其致癌途径和新的治疗靶点。

MUC6KO小鼠在3个月龄左右表现出异常发育，半年龄以后全部个体观察到胃癌，12个月龄呈现出粘膜下浸润的浸润癌。作为其致癌途径，通过分析RNA序列等确定了MAPK路径活性化，MEK抑制剂可以明显缩小肿瘤。

MUC6丧失<高尔基体压力< GOLPH3发言<高尔基体形态变化< MAPK通路激活

用电子显微镜观察细胞器的话，可以看到高尔基体的形态变化（膜之间的距离变大，整体膨胀），随之而来的是高尔基体压力标记GOLPH3基因的高表达。

因此，如果使用GOLPH3的敲除小鼠降低GOLPH3基因的表达，则观察到MAPK途径活性降低、肿瘤缩小，因此显示MUC6KO小鼠的致癌途径是通过高尔基体应激的GOLPH3基因-MAPK途径的活性化。

含有香蕉凝集素的药物复合体具有缩小肿瘤的效果

此外，通过凝集素分析和糖链质谱分析，在MUC6KO小鼠的肿瘤部分发现了高表达的异常糖链甘露糖。GOLPH3-MAPK通路的异常以及甘露糖的高表达，在伴有MUC6基因变异的人类胃癌患者的细胞和标本中也被确认。

本研究小组着眼于只在癌细胞中出现的异常甘露糖糖链，开发出了特异性粘附于甘露糖的新型凝集素药物复合体。这是一种对来自香蕉的凝集素进行基因改造，通过淋巴黏附绿脓杆菌外毒素的香蕉凝集素药物复合体。结果表明，在使用MUC6KO小鼠以及MUC6丧失的人类胃癌细胞系的基因移植中，这种香蕉凝集素药物复合体具有缩小肿瘤的效果。

期待香蕉化合物的临床应用

这次的研究发现，作为MUC6丧失的新的胃癌发生机制，GOLPH3基因-MAPK通路经由高尔基体压力的活性化。作为治疗靶点，他们提出了着眼于异常糖链的香蕉源凝集素药物复合体。此前已有研究显示，粘蛋白基因变异、糖链转移酶基因变异与各种器官的各种疾病有关，但其作用机制尚不明确。

研究小组表示：“根据本研究成果，验证了在更广泛的疾病中，GOLPH3基因与高尔基体压力有关，作为治疗靶点，着眼于异常糖链的凝集素药物复合体有望得到有效利用。”

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