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日本基因编辑IPS血小板技术,可规避输血排异风险
作者:JMT日本医疗 时间:2021-02-23 15:02:34

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前段时间,一则《中国首次完成基因编辑干细胞治疗艾滋病和白血病患者》的消息刷屏了朋友圈,基因编辑听起来很高大上有没有,这也无疑是我们国家医学史上的一个突破,不过今天小编要给大家介绍的是邻国日本的科学家们用基因编辑技术成功制备出HLA缺失型血小板,这种血小板可以避免我们在输血时出现输血排异的风险!


研究概要


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研究概要图


研究小组利用基因编辑技术将IPS细胞诱导为缺乏HLA I类基因的巨核细胞株,并制造出血小板。这种血小板在培养皿内不会受到NK细胞攻击,并已证实可以在制备的小鼠模型中进入血液循环。所以HLAI缺失型IPS血小板有可能制备出可给万人输血用的通用制剂。


研究背景


血小板输血患者中大约有5%的人会发生免疫反应引起的血小板输血排异症,很多时候由于血小板配型不合适导致排异反应,所以符合条件的捐献者数量有限,这也就造成了供给不足风险很大。这种血小板输血排异症的诱因主要是妊娠和血小板输血,主要原因是对自体以外的HLAI类基因产生了排异反应,因此研究人员想到了通过去除HLAI类基因,研究开发不被抗HLAI类抗体排斥的通用血小板制剂。


由京都大学的江藤浩之教授、杉本直至讲师等人组成的研究小组于2010年就发表过人类IPS细胞可以制备血小板的相关论文,为了开发输血所需规模的血小板生产技术,他们就着眼于生产血小板的巨核球进行下一步研究。


2014年,研究小组成功从人类IPS细胞中诱导出了可以自我复制的巨核球细胞,并确定了能够在生物体外冷冻保存的不死化巨核球株的制备方法。到了2018年,研究小组发现“乱流”对于从巨核球生产血小板来说很重要,于是他们发明了一种可以制造乱流的生物反应机器,通过提高优质血小板的产出效率,为大规模量产打下了基础。


最后为了不让imMKCL诱导出的血小板表达HLAI类基因,研究小组通过基因编辑成功研制出适用于血小板输血不应症患者的血小板制剂。


研究成果


1)利用基因编辑技术成功制成HLAI缺失型IPS血小板

制备不表达HLAI类基因的血小板第一步就是通过基因编辑技术去除IPS细胞中HLAI类基因的构成分子β2mirco蛋白(B2M)。然后用B2M缺失型IPS细胞制备imMKCL,最后成功制成了不表达HLAI类基因的血小板(HLA缺失型iPS血小板)。

研究人员将HLA缺失型iPS血小板和没有进行HLA去除操作的IPS血小板(野生型IPS血小板)进行对比,确认它们在产出性、血小板表面分子形状、品质和功能方面都是一样的。


2)HLA缺失型IPS血小板不受NK细胞攻击

接着为了验证NK细胞是否会攻击HLAI缺失型血小板细胞,研究人员进行了将NK细胞和血小板共同培养的实验。结果表明,从十名以上的健康志愿者血液中提取的NK细胞在缺失HLAI类表达的白血病细胞株K562中,CD107a(攻击性指标)的表达明显增加。而在IPS血小板中无论是否存在HLA,CD107a都完全没有上升。也就是说,NK细胞并不会攻击识别IPS血小板。


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3)通过制备体内具有人类免疫细胞(包含NK细胞)的小鼠模型,验证了HLA缺失型IPS血小板可以在动物模型中进入血液循环。

研究小组首先制备出具有人类免疫细胞的小鼠模型,将源自人类脐带血的造血干细胞移植到小鼠体内,使其能够在小鼠体内制造人造血,并给小鼠注射Nk细胞增殖促进因子来扩增NK细胞。为了再现血小板输血排异状态,在注射了抗HLAI类抗体的状态下,研究小组将HLA缺失型和野生型的IPS血小板混合给药,并进行了IPS血小板循环实验。


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结果表明,HLA缺陷型iPS血小板在维持高数量NK细胞的免疫应答状态和HLA I类引起的血小板输血不应症的动物模型中均有效。


研究意义和未来前景

 

在这次研究中,研究人员成功地将HLA I删除技术整合到了目前正在临床应用的iPS血小板系统中,并在含有NK细胞的培养皿上进行了实验,也用动物模型验证了免疫反应。证实HLA缺失型iPS血小板不受抗HLA抗体或NK细胞的攻击。这是一种概念验证(POC),也就是说HLA缺失型iPS血小板可用作“通用” 的兼容产品。预计HLA缺失型IPS血小板的临床应用将减少由排异反应引起的血小板输血不应症风险,并且能大幅度降低IPS血小板的制作成本。


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HLA缺失IPS血小板的展望


HLA缺失型IPS血小板可以被制为“通用的单一制剂”。并且有望投入量产,这种均一品质的血小板也更适合用于治疗。


总的来说,这项技术可以提高IPS血小板的产量、并大幅降低生产成本,同时可以规避输血排异的风险。这项技术无疑是一个造福人类的新技术


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