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日本医学快讯|京都大学临床新药 “KUS121”可治疗急性心肌梗塞!
作者:小编 时间:2019-11-06 10:20:01

心机梗塞最新药

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京都大学于10月30日宣布,该校研究小组利用小鼠心肌梗塞模型对其开发的“KUS121” (Kyoto University Substance121)进行了给药实验,结果表明,小鼠心肌梗塞面积明显减小且心脏功能得到改善。此项目由该校研究生院医学研究科循环内科的木村刚教授、尾野亘同副教授、井手裕也助教、京都大学研究生院生命科学研究科垣冢彰教授等人组成的研究小组负责。目前研究成果已刊登在美国国际学术杂志网络版《JACC: Basic to Translational Science》上。


先行研究


目前能够缩小心肌梗塞面积,改善患者预后的疗法只有经皮冠状动脉介入(PCI)的早期再灌注疗法。不过就算这样也无法完全消除梗塞部位。先行研究表明了VCP具有ATPase(水解ATP酶)活性,VCP是负责处理细胞内异常蛋白质的蛋白质。KUS121是京都大学开发的仅降低该VCP·ATPase活性的新型药物。


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先前已查明KUS121通过维持细胞内ATP,降低ER应激(内质网应激)可以抑制细胞死亡,并且还对人体具有保护作用。此次,研究小组着眼于关于KUS121是否对缺血性心脏病有效以及临床应用相关问题的研究。

 

KUS121实验结果


今后,KUS121将作为新型急性心肌梗塞治疗药物进一步进行临床开发。研究小组用细胞实验检测了KUS121的心肌保护作用。在大鼠心肌细胞H9C2中注入链霉素、过氧化氢,通过无葡萄糖环境培养诱导细胞死亡,然后注入KUS121。结果发现KUS121能够以剂量依赖性方式抑制细胞死亡。并且发现这是通过维持细胞内ATP水平和减少ER应激来介导的。此外,在XF96细胞外用通量分析仪进行的线粒体功能评价研究中,发现通过链霉素给予的线粒体功能通过注入KUS121才得以维持。这些结果都表明,KUS121可以通过维持ATP,降低内质网应激和维持线粒体功能来抑制H9C2细胞死亡。

 

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接下来,为了验证KUS121在生物体内的保护作用,研究小组用小鼠心肌梗塞(缺血再灌注)模型进行了KUS121的给药实验。KUS121再灌注后给药组在组织学评估中和未施药组相比显著缩小了梗塞面积。用心脏超声进行的心脏功能评价中,和未给药组相比,KUS121再灌注后给药很好的维持了心脏功能。同样,研究小组检查了KUS121是否通过维持细胞内ATP并降低ER应激而对细胞具有保护作用。为了评价ER应激,研究小组在再灌注一小时后测定心脏组织中CHOP的表达水平,发现在KUS121给药组中CHOP的表达水平显着降低。此外,为了评估缺血再灌注模型中ATP的经时变化,研究小组使用GO-ATeam2小鼠(即ATP可视化小鼠)进行了KUS121给药实验。结果发现由于缺血下降的ATP经再灌注后施用KUS121迅速恢复,而未给药组就算再灌注后ATP水平仍很低下。

 

最后,考虑到临床应用问题,研究小组使用实验猪缺血再灌注模型检测了KUS121的保护作用。再灌注后立即在冠状动脉内注入KUS121,并在再灌注的第7天评估梗塞面积。TTC /伊文思蓝双线颜色的组织学评估表明,KUS121给药以剂量依赖性方式减少了梗塞面积。通过延迟造影MRI评估梗塞区域也获得了相似的结果。这些结果表明,KUS121可能是治疗急性心肌梗塞的新方法。

 

现已明确心肌梗塞后梗塞范围的大小与预后相关。如果可以抑制心肌梗塞后的梗塞面积,则不仅可以大大改善患者的生活质量,还可以降低总死亡率和心力衰竭住院率。

 

研究小组计划开发一种用于临床的急性心肌梗塞新型治疗剂。由于心不全复发进医院的案例很多,需要消耗大量医疗资源和金钱。因此开发用于心肌梗塞类药物具有重大的医学和经济意义。研究小组指出:“从未有一种药物被临床用于缩小心肌梗塞面积。KUS121具有缺血再灌注过程中维持ATP的新机制。我们希望通过使用冠状动脉内给药作为给药方法以达到最大疗效,最后能尽快投入临床应用。”