日本京都大学iPS细胞研究所（CiRA）于2023年9月13日宣布，使用疾病特异性iPS细胞，发现了遗传性间质性肺炎治疗药的候选物质。该研究由同大研究生院医学研究科形态形成机构学的萩原正敏教授、细川元靖助教（现爱媛大学研究生院医学系研究科）、呼吸器官疾病创药讲座的三河隆太特别助教、呼吸器官内科学的平井丰博教授、iPS细胞研究所临床应用研究部门的后藤慎平教授等、东京医科大学的阿部信二教授、这是东京医科牙科大学濑户口靖弘特任教授的研究小组。研究成果被在线刊登在《iScience》上。

间质性肺炎是从运动时的气喘和咳嗽等症状开始的进行性疾病。已知在间质性肺炎的发病中，由于承担呼吸功能的肺泡上皮细胞受到反复伤害，承担伤口修复的成纤维细胞异常活性化，肺泡壁变硬，肺收缩。间质性肺炎有靶向成纤维细胞抑制疾病进展的药物，但还没有靶向肺泡上皮细胞的药物。

使用SFTPC变体导入细胞和患者IPS细胞来源的肺泡细胞，进行化合物筛选

因此，研究小组在鉴定了原因基因的间质性肺炎中进行了创药，以其见解为基础，以阐明新的病态以及取得可临床应用的药物为目标。已知编码肺部趋化蛋白的SFTPC基因的突变引起间质性肺炎。据报道，具有病态变体的SFTPC蛋白异常折叠，产生ER应激和蛋白聚集体，损害肺泡上皮细胞。因此，以该表型为指标，使用功能已知的化合物文库实施治疗药筛选。使用患者来源的IPS细胞制作的肺泡上皮细胞和肺泡有机质，确立了药效评价体系。

首先，实施以由被称为病态变型的SFTPC蛋白引起的ER应激和异常蛋白的积蓄为指标的高通量筛选。其次，用从得到患者的协助建立的iPS细胞分化诱导了的肺泡上皮细胞评价缩小到少数的化合物。并且，使用与肺的成纤维细胞一起培养制作的肺泡有机质，通过先前研究报告的纤维化模型的方法评价了药效。

在1次筛选中筛选为65化合物，2次进行变体变更等进一步筛选

在第一次筛选中，人工合成能够定量评价ER应激的报告基因作为质粒，将基因导入HEK293细胞中，与强制表达已知引起大ER应激的SFTPC变体Leu188Gln（L188Q）的质粒一起。我们探索了一种能够减少由SFTPC变体引起的ER应力的化合物。同时评价化合物本身的毒性，从2480化合物到65化合物缩小候补范围。

在第二次筛选中，将在第一次筛选中使用的变体改变为Tyr104His（Y104H）变体，并从两个角度限定化合物。第一点是，与L188Q不同的SFTPC变体是否也能减少ER应激，第二点是能否改善具有Y104H变体的SFTPC形成的蛋白质聚集体。蛋白质聚集体的评价是为了能够高速筛选多个化合物，使用GFP和SFTPC的融合基因，将蛋白质聚集体可视化，用能够高速且准确地从图像信息中进行定量的装置（Opera Phenix）进行评价，进一步缩小了化合物的范围。

日本医疗观光株式会社作为一家专业的赴日医疗服务机构，曾服务过数千名患者赴日求医。和一百多家日本医疗机构有合作关系，虽然由于疫情原因，暂时无法去往日本，但JMT一直在为国内患者做实事，因地制宜开展了远程视频问诊、医疗美容院线产品代购等业务，欢迎大家关注咨询。

日本医疗观光株式会社医疗服务团队在日本治疗最前沿奔走。总部位于东京，致力于整合日本优质医疗资源专心专一专注为您提供日本权威名医定制治疗方案，是拥有日本政府官方颁发的医疗身元担保资质(登录号A-015)的企业。

如果您有日本就医的需要，请拨打免费热线 400-161-8586 热线咨询！

也可直接搜索添加下方微信：JMT1557、tao659872。