日本东京慈惠会医科大学于2023年9月12日宣布，胎生期小鼠心内膜细胞通过Nkx2-5及其下游工作的两个信号因子分化为巨噬细胞的转录调控机制，确定其巨噬细胞是心脏瓣膜正常形态形成的必需存在。这项研究来自该大学细胞生理学讲座的刘孟佳特聘讲师、中野敦教授等研究小组。研究成果在线刊登在《自然通讯》上。

胎生期心脏在短时间内发生较大的形态变化。具有多分化能力的心脏前体细胞通过一些重要的转录因子的作用分化成构成心脏的细胞。转录因子Nkx2-5具有将构成心脏内膜的心内膜细胞的一部分分化为血细胞前体细胞的作用。

本次研究旨在通过探索在Nkx2-5下游工作的信号因子，阐明更详细的分子调控机制，并进行了研究。利用生物信息学分析技术的一细胞RNA序列，从Nkx2-5缺失小鼠胎仔的心脏中寻找在Nkx2-5下游工作的信号因子。还研究了这些信号路径的作用。

Nkx2-5下游工作的Notch信号，与心脏前体细胞的命运决定相关

用单细胞RNA序列数据比较野生型和Nkx2-5缺失小鼠胎仔心脏（胎生第9.5天胚胎）的基因表达。以基因表达方式为基础对细胞种类进行分类，发现心内膜细胞有5种，其中2种心内膜细胞在Nkx2-5缺损小鼠中消失。这两种细胞是构成以后的心脏瓣膜或中隔的心内膜床的细胞和来自心内膜细胞的血细胞前体细胞。因此，Nkx2-5意味着心内膜细胞是分化为心内膜床细胞和血细胞前体细胞所必需的转录因子。

接着，为了调查心内膜细胞中什么样的信号途径受到Nkx2-5的转录控制，对野生型和Nkx2-5缺损小鼠的心内膜细胞整体的基因表达差进行生物信息学分析。结果，在Nkx2-5缺失的小鼠中，对细胞命运决定重要的Notch信号明显减少。制备和分析基因重组小鼠表明，由于心脏充满血液，因此在Nkx2-5下游激活Notch信号会导致心脏产生过量的血液。这次，在Nkx2-5缺损的状态下，分析强制表达Notch信号时表型是否恢复正常（救援实验）。结果，观察到Nkx2-5缺失的小鼠心脏表型心内膜床细胞和血细胞前体细胞的缺失通过Notch信号的强制表达而被拯救。综上所述，证明了Notch信号在Nkx2-5下游工作，促进了心脏的心内膜床形成和造血。

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