庆应义塾大学（庆大）和日本医学研究与发展机构（AMED）于4月5日宣布，他们已经阐明了一种新的信号通路，该通路可促进由人类iPS细胞制备的神经细胞（神经元）中的神经突生长。

这是庆应义塾大学医学部 助理教授加濑佳孝、佐藤月花研究生院、冈野雄二医学部学生和庆应大学冈野秀幸教授的研究团队的成果。详细信息发表在开放获取期刊《iScience》上，涵盖生命科学、物理学、地球科学等广泛领域。

庆应义塾大学医学院生理学系和骨外科已经开展了利用人类iPS细胞衍生的神经前体细胞治疗“亚急性脊髓损伤”的再生医学临床研究，但大多数脊髓损伤患者处于慢性期，并且由于“慢性脊髓损伤”比亚急性期的治疗难度更大，据说需要开发针对该损伤的治疗技术。

从目前的研究来看，研究团队已将γ-secretase抑制剂“DAPT”添加到人iPS细胞衍生的神经干细胞/祖细胞中，以延长移植后分化神经元的神经突起，从而导致慢性期脊髓损伤模型。据报道成功地治疗了老鼠。然而，据推测，关于人类神经突生长发生的机制以及如何促进生长，仍存在不清楚的部分。

因此，在此次研究中，通过RNA序列分析每个“神经元”，即用γ-secretase抑制剂预处理的人类 iPS细胞衍生的神经干细胞/祖细胞的聚集体，以研究所有转录本，为了寻找关键的基因，我们进行了全面的分析。

结果表明，除了基因“GADD45G”的表达明显增高外，根据相关蛋白质的表达和磷酸化状态的调查，GADD45G引起了“p38”的磷酸化，磷酸化p38引起了“CDC25B”的磷酸化。此外，表明通过促进“CRMP2”的第514位“苏氨酸”的去磷酸化，促进了作为神经突骨架的微管的聚合，并促进了神经突的生长。

另外，作为细菌一种的“链霉素属”所产生的化合物“RK-682”，通过维持该新发现的机制中的p38的磷酸化，除了确认其增强“p38MAPK/CDC 25B”的信号路径、促进神经突生长之外，还确认了γ-secretase抑制剂“Compound34”在剂量为1/10时发挥与DAPT相同的效果。

而且，作为该信号路径最初起点的GADD45G是促进基因表达的遗传序列上的增强子为人类特异性缺失的名为“hCONDEL”的基因群之一，在小鼠和黑猩猩中GADD45G的增强子没有缺失神经干细胞/前体细胞的增殖比人差，因此认为大脑小。然而，由于完全不知道它在从干细胞状态分化的神经元水平上发挥什么样的功能，这一与神经突生长有关的发现揭示了GADD45G在神经元中的作用，也被认为是有关联的。

对于这一成果，研究团队表示，这可能是治疗慢性脊髓损伤的突破，目前还存在问题，而发现基因GADD45G在神经元中的作用，在进化生物学上也具有重要意义。

另外，关于今后，着眼于在慢性期脊髓损伤治疗中的应用，这次发现的信号路径的强度是否随着老化而减少，如果是这样的话，如果增强该信号路径，是否会导致返老还童另外，关于其他神经轴索变性的神经变性疾病是否也有共同的机制等，已经开始验证。

总结GADD45G/p38MAPK/CDC25B信号在神经元中的作用的示意图（来源：庆应大学新闻稿PDF）

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