低出生体重妇女的孩子更容易出现胎儿发育迟缓和低出生体重

它已经建立了一种低出生体重的小鼠模型，并阐明了对健康的负面影响及其对成年和下一代的机制。 这项研究是由佐藤惠美子副教授、魏本秋代助理教授（研究时）、东北大学药学研究生院临床药学系高桥伸之教授、帝京大学三枝大辅教授和三重大学池田智明教授领导的研究小组进行的。 研究结果发表在 iScience 上。

在日本，每年出生的婴儿中约有 10% 是低出生体重婴儿，1% 是极低出生体重婴儿，由于出生年龄的老龄化和新生儿医学进步导致低出生体重婴儿存活率的提高，这一比例逐年增加。 从健康和疾病的发育起源 （DOHaD） 的角度来看，低出生体重也会增加未来的健康风险，例如高血压和慢性肾病 （CKD），该研究强调胎儿和产后早期的环境因素会影响以后的疾病。 此外，低出生体重的妇女在怀孕时患妊娠高血压的风险增加，她们的后代更有可能发育迟缓和低出生体重，从而导致持续几代人的负面健康循环。 为了降低与低出生体重相关的长期风险，最好阐明跨代的影响机制并开发治疗方法。

建立反映人类低出生体重病理生理学的动物模型

研究小组首先假设子宫灌注压; RUPP手术建立新的低出生体重小鼠模型。 研究发现，这种小鼠可以作为反映人类低出生体重的病理生理学的动物模型，如胎胎期和出生期的低体重和肾脏发育迟缓，以及成年期的肾脏肾小球损伤和高血压。

他达拉非对妊娠小鼠模型给药以改善幼仔出生体重增加、肾脏发育和高血压

采用低出生体重模型评估他达拉非（一种磷酸二酯酶 5 （PDE5） 抑制剂）对低出生体重的治疗潜力。 由于在低出生体重模型小鼠中对孕妇施用他达拉非，胎儿和出生体重增加，肾脏发育得到改善。 此外，还证实了成年期高血压的降低。

低出生体重小鼠 < 妊娠<b10>血管生成 ↓ < 肝氧 ↓ <糖酵解 ↑< 核酸代谢 ↓ < 后代也体重不足

接下来，研究小组使用小鼠模型研究了低出生体重对下一代的影响机制。 当低出生体重的雌性小鼠长大后怀孕时，母体肝脏和胎盘的重量明显降低，胎儿的出生体重也较低。 作为这项分析的结果，我们分析了胎盘发育导致后代发育障碍的机制，发现低出生体重组与胎盘血管生成相关的基因表达增加，胎盘血管网络稀疏。

为了阐明胎盘中代谢途径的变化，进行了代谢物分析，发现低出生体重组胎盘中牛磺酸的代谢发生了变化。 此外，在怀孕期间，肝脏肿大，因为代谢需求增加以支持胎儿的生长，但发现低出生体重组的肝脏没有充分肿大。 为了阐明这种机制及其对婴儿发育的影响，肝脏分析显示与肝脏增大相关的基因表达降低，低出生体重组作为缺氧和血管生成指标的基因表达显着增加。 此外，在低出生体重组肝脏中，观察到嘌呤等核酸代谢途径发生显著变化。

这些结果表明，由于妊娠期新生血管形成失败，核酸代谢途径可能在低出生体重组的肝脏中停滞，导致肝脏缺氧并转变为糖酵解为主的代谢途径。

“通过建立低出生体重的模式动物，我们强调了由于低出生体重影响成年、怀孕和后代而导致的肾脏和器官过早发育的重要性。 预计它将有助于开发针对与低出生体重相关的健康问题的预防和治疗药物，“研究人员写道。 

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